Yararlı değişinimler (mutasyonlar)

Bugün sizlerle, Çağrı Yalgın’ın Bilim Güncesi isimli blogunda kaleme aldığı, yararlı mutasyonlar (yazarın tercih ettiği ifade ile değişinimler) hakkında bir yazıyı paylaşıyoruz. Çağrı, Japonya’da RIKEN Beyin Bilimleri Enstitüsü’nde araştırmacı olarak çalışıyor ve Saitama Üniversitesi’nde doktora öğrenimine devam ediyor. Mutasyonlar hakkındaki bir takım yanlış anlamalara dair pek aydınlatıcı olan bu yazıyı keyifle okuyacağınızı umuyoruz.

Değişinimler (mutasyonlar), canlılardaki çeşitliliğin ana kaynağıdır. Bir gendeki değişinim, canlının bulunduğu ortamda yaşama ve çoğalma şansını artırıyorsa sonraki nesillerde daha çok canlıya geçerek o genin topluluktaki sayısını artırır. Bulunduğu canlının çoğalma şansını azaltan değişinimler ise daha az canlıya geçtikleri için ayıklanırlar. Yararlı değişinimlerin birikmesi, zararlı olanların ayıklanması sayesinde, bulundukları ortama daha iyi ayak uydurmuş canlılar gelişir.

Değişinim denince akla önce zararlı etkiler gelse de birçok yararlı değişinim vardır ve oluşmaktadır. Bu yazıda önce bilim adamlarınca incelenmiş yararlı değişinim örneklerinden dördünü aktarıyor, ardından değişinimlerin moleküler temeli hakkında bilgi veriyorum.

Sitrik asit tüketmeye başlayan bakteriler

Yararlı değişinimlere ilk örneğimiz, Prof. Richard Lenski’nin, laboratuvarda gözlenmiş bir değişinimi tarif eden “uzun vadeli evrim deneyi”: Bu deneyde, özetle, başlangıçta ortamdaki sitrik asiti enerji kaynağı olarak kullanamayan bakteriler, hiçbir müdahale altında kalmadan, kendiliğinden değişinim geçirerek bu maddeden istifade edebilir hale geldi [1].

Bu deney 1988 yılında, 12 özdeş Escherischia coli (koli basili) ekiniyle başlatıldı, yani bakteri deney boyunca bir deney tüpünün içinde, kendisine uygun bir ortamda yetiştirildi. Her gün (yani 6-7 nesilde bir), eldeki bakterilerin yüzde onu yeni bir tüpe aktarılırken, geri kalan yüzde doksanı çöpe atıldı. Yalnız her 500 nesilde bir, normalde çöpe gidecek bu yüzde doksanlık kısım derin dondurucuya kondu. Bakterileri donuk şekilde saklamak, gerektiğinde çözüp üzerinde tahlil yapmak mümkün olduğundan, bakterilerin zaman içinde bir arşivi tutulmuş oldu. Deney boyunca bu bakteriler, içinde az miktarda glukoz ve bol miktarda sitrik asit bulunan sıvı ortamda yetiştirildiler, ancak sitrik asiti kullanma imkânları olmadığından yalnızca glukozla idare ettiler. Ne var ki, 33.127 nesil sonra tüplerin birindeki bakterilerin birden bire sitrik asiti kullanmaya başladıkları fark edildi. Bunun üzerine araştırmacılar donuk bakteri arşivlerini açıp önceki nesillerden bakterileri inceleyince gördüler ki sitrik asiti kullanabilen bakteriler yaklaşık 31.500’üncü nesilde ortaya çıkmış, ve sayıları biraz dalgalanıp 33.127’inci nesilde patlamış. Bu dalgalanmaları, bu bakterilerde tek bir değişinimin değil, birden çok değişinimin bu yeni beceriyi sağladığına yoruyorlar.

Bakterilerin yaşadığı fiziki şartlar deney boyunca sabit olduğundan ve bu bakterilere yatay gen aktarımını engellemek için hareketli genlerden arındırılmış ortamlar kullanıldığından, bu sitrik asit kullanma becerisinin kendiliğinden meydana gelen değişinimlere bağlı olduğundan eminler.

Lenski ve meslektaşları şimdi bu sitrik asiti kullanma becerisinin tam olarak hangi genlerdeki değişinimlere bağlı olduğunu ve bu genlerin hangi hücresel düzenekler yoluyla yarar sağladığını araştırıyorlar.

Bulundukları zeminin rengine uyum sağlayan fareler

degisinimler-nebraska

Şekil 1. Hoekstra ve ekibi, aynı türden ama farklı renk tüy taşıyan farelerdeki yararlı değişinimi tanımladı. Bu fotoğrafta fareler doğadakine zıt zemin üzerinde görülüyor. (Fotoğraf: Emily Key)

İkinci örneğimizdeki araştırma, ABD’deki bir kumulda ve etrafındaki toprak bölgede yaşayan fareler (Peromyscus maniculatus) üzerinde yapıldı [2]. Bu farelerden, açık renkli kumul üzerinde yaşayanların açık renkli tüylere, koyu renkli topraklarda yaşayanların ise koyu renkli tüylere sahip olduğunu (Şekil 1) gören Dr. Hopi Hoekstra ve meslektaşları, bu durumun farelerin yırtıcı kuşlardan gizlenmelerini sağladığını ve dolayısıyla bu uyumun yararlı bir değişinimin ürünü olduğunu öngördüler. Bunu sınamak için bu farelerin kalıtım bilgisini incelediklerinde, bu uyumdan tek bir gendeki (Agouti) değişinimin sorumlu olduğunu buldular. Yaptıkları topluluk kalıtımı hesaplamaları bu değişinimin bundan 4.000 yıl önce meydana geldiğini gösterdiği için, ve yerbilimsel çalışmalar bu coğrafi bölgenin 8.000-10.000 yıl önce oluştuğunu gösterdiği için bu değişinimin farelerin buraya göç etmesinden sonra meydana geldiği sonucuna vardılar.

Hoekstra ve ekibi bu değişinimin etki şeklini de açıklığa kavuşturdu: Değişinim, genin protein kodlayan kısmında değil, o proteinden ne kadar üretileceğini belirleyen kısmında meydana geldi. Yani fare aslında tamamen aynı proteinleri üretiyor ama daha fazla ürettiği için koyu renkli pigment (tüylere rengini veren madde) azalıyor ve tüyler daha açık renkli oluyor. Hoekstra’nın öğrencileri şimdi bu değişimlerin DNA’nın tam olarak neresinde meydana geldiğini bulmaya çalışıyor.

Zehire direnç kazanan sinekler

Üçüncü örneğimizdeki çalışmada ise Lucilia cuprina türü sineklerin zehire karşı dirençlerinin bir nokta değişinimine bağlandığını görüyoruz [3]. Bu zehir, asetilkolinesteraz adlı enzimi hedef alır, ona bağlanır ve onu görevini yerine getirmekten alıkoyar. Asetilkolinesteraz enziminin bu sinekteki karşılığı E3 üzerinde çalışan araştırmacılar, bu enzimden sorumlu olan geni incelediklerinde beş ayrı nokta değişinimi saptadılar. Bunlardan hangisinin veya hangilerinin bu dirençten sorumlu olduğunu araştırırken, ipucu, aynı direnci gösteren başka bir sinek türünden (Torpedo californica) geldi: Bu sinekler aynı direnci, bu beş değişinimden yalnızca biri ile elde etmişlerdi. Ayrıca, ancak bu değişinimle etkilenen amino asit, enzimin işlevini değiştirebilecek bir noktada yer alıyordu. Bunun üzerine araştırmacılar bu değişinimlerle meydana gelen enzimlerden hangisinin organofosfatları parçalayabileceğini incelediler ve öngördükleri sonucu elde ettiler: Enzimin 137’nci amino asiti glisinden aspartik asite dönüşmüş, bu da GGT diziliminin GAT’ye dönüşmesiyle olmuştu (Bunun ne demek olduğunu aşağıda anlatacağım). Ve bu değişinim bu enzime kendini etkisizleştiren zehiri parçalama özelliği kazandırmıştı. Yani tek bir bazın değişimi bu sinekleri ölümden kurtarmıştı.

İnsanlarda sıtma direnci

akdenizkansizligi

Şekil 2. Akdeniz kansızlığı geninin iki kopyasını taşıyan bireyler (kırmızı) bu hastalığa yakalanırken, tek kopyasını taşıyan bireyler (mor) Akdeniz kansızlığına yakalanmadan sıtma hastalığına karşı direnç kazanırlar. (Wikipedia’dan Türkçeleştirilmiştir.)

Dördüncü ve son örneğimiz, insanlarda Akdeniz kansızlığı (talasemi, AK) geninin taşıyıcılarında görülüyor. Bir kromozomda belirli bir genin iki kopyası (alel) bulunur, Akdeniz kansızlığı hastalığı, ilgili genin her iki aleli de değişinik olursa meydana gelir. Bu kişilerde alyuvarlardaki hemoglobin molekülü görevini yerine getiremez. Bir değişinik, bir normal alel taşıyan bireyler ise AK’ye yakalanmadıkları gibi, sıtma hastalığına karşı başka insanlarda görülmeyen bir direnç kazanırlar (Şekil 2). Peki bu direnç nasıl oluşur? Bazı uzmanlar, AK genini taşıyan bireylerde sıtma mikrobunun ya daha az çoğalma fırsatı bulduğunu ya da içinde yuvalandıkları arızalı alyuvarların dalakta parçalanmasıyla öldürüldüklerini düşünüyorlar. Bunun nasıl olduğuna henüz kesin bir açıklama getirilmemiş olsa bile, bu değişinimin yararlı etkisi ortada: Sıtmanın çok görüldüğü bölgelerdeki AK oranının, sıtmanın görülmediği bölgelere göre yüksek olduğu biliniyor. Belli ki sıtmaya yakalanmaktan koruyan bir gen, belirli şartlarda zararlı olmasına rağmen, sıtma karşısında yarar sağladığı için o canlıda barınabiliyor [4]. Dolayısıyla belirli şartlar altında zararlı olan bir değişinim, başka şartlar altında yararlı olabilir.

Değişinimlerin moleküler temeli

Değişinimlerin canlıya yarar sağlayabileceğini örnekleriyle gördük. Şimdi değişinimin ne demek olduğunu ve neden önemli olduğuna değineceğim.

Değişinim, bir canlının kalıtım maddesinde meydana gelen değişimlere verilen isimdir. Bu kalıtım maddesi, deoksi ribonükleik asittir (DNA). Eğer bir değişinim, canlının üreme hücrelerinde meydana geldiyse bir sonraki nesle aktarılabilir, ancak diğer vücut hücrelerinde meydana geldiyse sonraki nesillere aktarılmaz.

Dna-SNP

Şekil 3. (1) DNA’nın çift sarmal yapısı. Bu yapıda fosfat-şeker omurga ve buna bağlı bazlar (A, T, G, C) bulunur. (2) Bu yapıda meydana gelen bir "nokta değişinimi" gösteriliyor. (Wikipedia’dan Türkçeleştirilmiştir.)

DNA, karşılıklı iki baz dizisinden meydana gelir, bu nedenle “çifte sarmal” olarak anılır. Bu bazlar, şeker ve fosfat yapısındaki bir omurga üzerinde yer alır. Bir kolyenin taneleri nasıl bir ipin üzerine diziliyse, bu bazlar da omurganın üzerine öyle dizilmişlerdir (Şekil 3-1). Dört çeşit baz vardır: adenin (A), timin (T), sitozin (C) ve guanin (G). Bu bazlar dizilince, dört harfli bir abeceyle yazılmış gibi bir kod meydana gelir. İşte bu dizi, canlılardaki proteinlerin yapımını kodlar. Proteinler de aslında amino asit adlı birimlerin dizilmesinden oluşur ve hangi amino asitlerin nasıl dizileceği DNA’daki koda göre belirlenir.

Bu koda göre DNA’da komşu her üç baz, bir amino asiti kodlar. Mesela timin-adenin-timin (TAT) üçlüsü, tirozin adlı amino asiti kodlar. Bu kodun üç basamağı olduğuna göre ve her basamakta dört ihtimal olduğuna göre, 4 x 4 x 4 = 64 muhtemel üçlü vardır. Buna karşılık amino asit sayısı yalnızca yirmi olduğundan bazı amino asitler birden fazla, genellikle birbirine benzeyen üçlüler tarafından kodlanır. Meselâ az önce andığım TAT dizisi gibi, TAC dizisi de tirozin amino asitini kodlar. Bu 64 üçlünün birkaçı ise amino asit kodlamak yerine “dur” işareti verirler, bu işareti gören hücre düzenekleri o proteinin yapımını sona erdirir.

Bu kod, değişinimlerin sonuçları açısından çok kritiktir. Çünkü değişinimler, DNA’nın yapısı üzerindeki değişikliklerden kaynaklanır. Bunun en yaygın şekli, tek bir bazın (ve çift sarmalda eşleştiği bazın) değişmesidir, buna “nokta değişinimi” denir (Şekil 3-2). Yani bir baz yerini diğer bir baza bırakır. Bazen de bir ya da birden çok baz, eksilir ya da eklenir. Hattâ bazen uzun DNA parçaları eksilir, çoğalır, veya yer değiştirir. Bu fiziksel değişiklikler kadar önemli olan, bunların yukarıda bahsettiğim kod uyarınca meydana getirdiği anlam değişiklikleridir [5].

Değişinimlerin etkileri

Bunu anlamak için az önceki tirozin örneğini Şekil 4 eşliğinde yeniden ele alalım: DNA’nın rastgele bir yerindeki TAT üçlüsüne odaklanalım (Şekil 4-1), bu üçlünün son bazında bir değişinim meydana gelsin ve bu üçlü TAC’ye dönüşsün (Şekil 4-2). TAC üçlüsü, TAT ile aynı amino asiti, yani tirozini kodladığı için proteinin yapısında bir değişiklik olmayacaktır.

degisinimler

Şekil 4. Aynı DNA kodu üzerindeki üç farklı nokta değişiniminin üç farklı neticesi. Burada yalnızca değişinime uğrayan üçlü ve kodladığı amino asit görülüyor.

İkinci bir örnek olarak, yine TAT üçlüsüyle meydana gelen tirozin amino asitini ele alalım, ama bu sefer bu üçlünün ikinci bazı bir değişinime uğrasın ve sonuçta TCT olsun (Şekil 4-3). Bu değişinim, meydana gelecek amino asiti değiştirecektir çünkü TCT üçlüsü serin adlı amino asiti kodlar. Dolayısıyla ortaya öncekinden az veya çok farklı bir protein ortaya çıkar. Bunun nihai etkisi ne olur? Bu, duruma bağlıdır. Değişen amino asit, çok kritik bir noktadaysa, o proteinin işlevini çok derinden etkileyebilir. Bunu yukarıdaki sinek örneğinde görmüştük, tek bir baz değişimi sineklerin hayatını kurtarmıştı. Ama amino asit o proteinin daha önemsiz bir konumundaysa değişinimin etkisi daha az olur. En az bunun kadar önemli olan, etkilenen proteinin ne derece önemli olduğudur, daha kritik proteinleri kodlayan genlerdeki değişinimler daha etkili olur. Bu nedenle çok önemli proteinleri kodlayan genler, evrim süresince diğerlerinden daha az değişmiştir.

Son örneğimiz için yine TAT üçlüsüne dönelim ve bunu şimdi de TAA’ya çevirelim (Şekil 4-4). Bu üçlü, yukarıda değindiğim, amino asit kodlamayan ama protein üretme düzeneğine dur işareti veren üçlülerden biridir. Dolayısıyla bu değişinim, bu proteinin üretiminin burada durmasına, proteinin sanki bu noktadan sonrası makasla kesilmiş gibi kısalmasına sebep olacaktır. Bu da, bir önceki paragraftaki örnekler gibi, meydana geldiği yere bağlı olarak değişik etkilere sahip olabilir.

Yukarıdaki üç paragraftan gördüğümüz gibi, tek bir bazın değişimi bile değişik durumlarda değişik sonuçlar meydana getirebilir [5]. Bunun yanı sıra, canlının içinde bulunduğu ortam da önemlidir: Meselâ yukarıdaki sitrat tüketmeye başlayan bakteriler, bu değişinimi sitrat bulunmayan bir ortamda geçirselerdi bu değişinim onlara o anda bir fayda sağlamayacaktı. Yine yukarıda gördüğümüz gibi, bir bireyde tek bir kopyası bulunan Akdeniz kansızlığı geni, sıtma tehlikesi bulunan bölgelerde bir avantaj sağlar, ancak sıtmanın görülmediği bölgelerde böyle bir avantaj söz konusu değildir.

Sonuç

Yararlı değişimler doğada mevcuttur. Bunun için elimizde hem kontrollü laboratuvar deneylerinden, hem doğadaki hayvanların kalıtımsal incelemesinden, hem de insanlara ait klinik verilerden gelen deliller var. Değişinimlerin etkisiz olabileceğini, bir değişinimin bir canlıya etkisinin, öncelikle proteinleri nasıl değiştirdiğine, hangi proteinleri değiştirdiğine, ve çevresel şartlara bağlı olduğunu da biliyoruz. Bu değişkenlere göre canlının çevreye uyumunu artıran değişinimler, kendileri de dahil olmak üzere o canlının genlerinin yayılmasını sağlarlar. Nesiller boyunca bu şekilde biriken yararlı değişinimler, çevrelerine daha uyumlu canlıların evrimini sağlamıştır ve sağlamaktadır.

Notlar ve kaynaklar

[1] Blount vd, 2008. PNAS 105:7899. [2] Linnen vd, 2009. Science 325:1095. [3] Newcomb vd, 1997. PNAS 94:7864. [4] Stiehm, 2006. Pediatrics 117:184. [5] Devoret, 2004. ELS (doi: 10.1038/npg.els.0001882) [6] Genişletilmiş kaynakça için bilimguncesi.org sitesini ziyaret ediniz. Bu sitede yorumlarınızı da bırakabilirsiniz. [7] Eleştirileri için Dr. Bilal Kerman’a ve Şekil 1 için Dr. Catherine Linnen’e teşekkür ederim.

Bu yazı ilk olarak kısmen Cumhuriyet Bilim Teknoloji dergisinin 1196′ncı sayısında yayınlandı. Dergide yayınlanamayan bazı bölümleri yayınlanan bölümlerle birlikte yukarıda bir bütün olarak ilginize sundum. Yine yer darlığı nedeniyle dergide basılamayan bazı kaynaklar, aşağıdaki genişletilmiş kaynakçada diğer kaynaklarla birlikte yer alıyor.

Genişletilmiş kaynakça

Share/Save/Bookmark

Yorumlar (1)

[...] elde ettikleri avantaj sayesinde daha çok çoğaldı ve ortamı ele geçirdi. Daha fazlasını bu yazıda [...]

Bir yorum yazın

Yorumunuz